三代将軍・徳川家光（岩井秀人）の時代、男子のみがかかる疫病が大流行し、国内の男子の人口が、女子の１／４まで減少してしまった。そして、家光自身もこの病にかかって早逝してしまう。徳川家の血筋が絶えることを危惧した春日局（麻生祐未）は、家光が江戸城の外に作った少女を男装させ、江戸城大奥でひそかに将軍として養育する。 その少女(家光・多部未華子）が16歳になったその頃、京から慶光院の新院主として継目御礼のため、美貌の僧侶・有功（堺雅人）が参府する。このとき、上様を謁見する有功を見初めた春日局（麻生祐未）は、有功ら一行を監禁。将軍・家光付きのお小姓になるよう、有功に還俗を迫る。そして苦慮の末、春日局の脅迫に屈した有功は、自分の弟子である小坊主の玉栄（田中聖）と共に還俗し、江戸城に上がり大奥に仕えることに……。
お上(家光・多部未華子)は女、そして自分が大奥に連れてこられたのは、お世継ぎをもうけるための種と知らされショックを隠せない有功(堺雅人)。その有功が、顔を腫らし戻ってきたため、訳が分からず心配する玉栄(田中聖)。そこへ、春日局の命により、有功のお世話係を務めるという村瀬正資(尾身としのり)がやってきた。大奥で暮らすことを納得した有功は、京の万里小路家と伊勢の慶光院に自分が無事であるという便りを出してほしいと頼むが、村瀬からはもうすでに全て済んでいると言われ、さらには、薄気味の悪い京ことばを改めるようきつく言われ、そのあまりの言いように絶句する二人だった。
有功(堺雅人)が道場で千回の素振りをして倒れたことを知った家光(多部未華子)が、有功の部屋へやってきた。情けないと言いつつも、最後までやり遂げたことを澤村(内藤剛志)がまるで褒めているような口ぶりだったと不思議そうに語った。そして、若紫と名付けた子猫を可愛がる有功に気付き、不機嫌になった家光は「可愛いから嫌いだ」と言いながら、かつて娘を産み、その子を亡くしたことなど自分の過去を話し出す。いつも勝気にふるまう家光の姿の裏に秘められた悲しみ・苦悩があることを感じた有功は「よう、耐えてこられました」と家光を心から慰める。その時、家光の胸の中で何かが動きだした…。
有功(堺雅人)と家光(多部未華子)の恋が始まって一年が過ぎた。有功は文武ともに尊敬を集める存在になっており、大奥では有功が主宰する座学を楽しみにしている武士たちが増え、定期的に有功の部屋に集まるようになっていた。また、すっかり青年らしく成長した玉栄(田中聖)は、そんな有功に仕えていることを誇らしく感じていた。一方、長い黒髪に美しい煌びやかな打掛姿となった家光は、別人のごとく穏やかになり、聡明で政に関する見識も驚くほど成長していた。
春日局(麻生祐未)は、有功(堺雅人）に代わる家光(多部未華子)の側室として、江戸市中から町人の捨蔵(窪田正孝)という美形の男を連れて来た。ほどなく、有功はじめ大奥の御中臈たちと面会した捨蔵は、悪気無はないものの「（有功に）子種が無いから、代わりに上様のお床のお相手をするため来た」と言う。顔だけは美しい捨蔵だが、仕草・立ち振る舞いのどこをとっても有功とは比べものにならず、春日局は苛立ちを隠せなかった。そこで、有功の気持ちなど無視するかのように、なんと捨蔵の後見をするよう有功に命ずる。「こんな仕打ちはない。春日局には血が通っていないのだ」と腹を立てる玉栄(田中聖)に、有功は自分に言い聞かせるように「上様の心が揺らぐはすがない」と言う。
寛永19年夏、家光(多部未華子)に姫君が生まれた。生まれたのが男子のお世継ぎでなかったため、お七夜の祝いも重臣のみで行われた。母となった家光ではあるが、政に関ししっかりとした意見を下すなど、器の大きい底知れぬ存在感を周囲に感じさせていた。重臣たちも、「上様」と呼ぶ違和感がなくなっており、男でないことが惜しいなどと口々に語られるようになっていた。しかし、いまだ赤面疱瘡で息子を亡くす重臣も多く、お取り潰しなる家も多くなると心配事が耐えなかった。そんな話を聞いていた松平信綱(段田安則)には、実は人には言えない秘密を持っていた…。
ある日、家光(多部未華子)は、伝右衛門(内藤剛志)を伴って城下へ視察に出かけた。城下では、道を往来しているのは女ばかり。活気はあるがよく見ると、髪を結い上げた女たちが忙しそうに男勝りの仕事をしていた。立ち寄った小間物屋では、8両という高値で、息子に夜伽の相手をさせますと斡旋をする有様。さらに、かつての公儀が遊郭として認めた吉原は、男子が激減したため閑散とし、見る影もなくなり、今は年寄りや病人ばかりの売り物の男が並んでいる様を見て、家光はショックを隠せなかった。城下の飢饉の情況を把握した家光は、早速城に戻り六人衆をを集め、百姓一揆の気運をくじく策を命じるなど家臣を驚かせる。
ある日、大奥内で赤面疱瘡が発病し、お楽の方(窪田正孝)も病にかかってしまう。有功は春日局(麻生祐未)を看病しながら、その次の間にお楽の方たちを集め自身が看病すると宣言。春日局は、自分に献身的に看病してくれる有功の姿に打たれ、自分の部屋の次の間を使うことを快諾する。しかし、春日局を憎い仇と思う玉栄(田中聖)は、有功の行動が納得できないでいたが、「この大奥で無用の者となった自分が、誰かの役に立つことだけでうれしい」という有功の言葉を聞き、玉栄は昔と少しも変らぬ有功の姿を見たような気がする。 そんな有功の看病も空しく、お楽の方は息を引き取った。最後まで、娘・千代姫のことを思っていたと家光(多部未華子)に告げる有功。その言葉を聞いて、手厚く葬ってやるよう指示する家光だが、病に倒れた春日局の容態が心配でならなかった。そんな家光の心配をよそに、病状が進んでもなお、春日は薬断ちを止めていなかった。そのことを有功に気付かれたと知った春日局は、初めて心を許し、自分の生い立ちを有功に語り始める。
女将軍が誕生し、家光(多部未華子)の生活は激変した。影の存在でなくなった家光は、連日のように「表」での御政務をこなさなければならなかった。それは、10年の長きにわたって頭巾を被り、稲葉正勝(平山浩行)がこなしてきたことだった。女公方様の誕生で、役目が終わった正勝は、伝右衛門(内藤剛志)と久しぶりに盃を交わしながら、今までの思い出話に浸った。 正月を迎えると、江戸城では上様への元旦の挨拶に訪れる大名たちの相手に忙しい家光の姿があった。また、女将軍誕生と共に誕生した女大名たちが一同に会し、女大名の打ちかけの色で一挙に華やかになっていた。
有功(堺雅人)が大奥総取締になり、新生大奥が誕生して一年が過ぎた。家光(多部未華子)は、玉栄ことお玉(田中聖)の子を出産した。残念ながら今回も姫君だったが、玉栄は姫君誕生を手放しで喜ぶ。娘の名は、徳子と名づけられた。様々な思いが交差し、感無量で徳子姫を見つめる有功、そしてそんな有功に「もしも、そなたとの間に子をなしていたら…」と家光がつぶやいた…。 さらに数年が過ぎ、長女の千代姫(庵原涼香)と次女の長子姫(牛島七菜子)、そして徳子姫(古野本二葉)と、それぞれ三人の姫君たちも無事成長していた。
