La trama de Dead Space: Perdición tiene lugar en el año 2508, siglos después de que la humanidad evitara por poco la extinción debido al agotamiento de los recursos al "romper" los planetas para extraer sus recursos en un proceso de tres años. La historia comienza durante el segundo año de una operación minera ilegal en el planeta Aegis VII financiada por la Iglesia de Unitología. La geóloga de la colonia, Jennifer Barrows, descubre un artefacto similar a un monolito en Aegis VII identificado como un marcador, un objeto sagrado para las creencias de los unitólogos. En realidad, el Marker es una copia humana de un objeto alienígena que comienza a tener una influencia fatal sobre la colonia, eventualmente causando un brote de cadáveres mutados reanimados a los que se hace referencia fuera de la película como "Necromorfos". Perdición detalla cómo la infección del Marker alcanzó y superó a Ishimura.
A equipe de uma nave parte para uma missão em um planeta remoto. Lá, acham uma antiga relíquia que acreditam ser a prova da existência de Deus. Eles pegam o artefato e o levam à bordo. Porém, o item libera uma estranha força alienígena que acaba levando a tripulação ao caos, já que o poder é capaz de matar sem piedade e é difícil de ser vencido. Agora, eles terão de lutar pela sobrevivência dentro de uma nave sem ter para onde escapar, enquanto um matador de outro mundo está sedento pelo sangue dos humanos.
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