Kamui è un ninja del periodo Edo; le sue vicende sono ambientate ai tempi del governo dello shogun Tokugawa Ietsuna (1651 - 1680), IV del clan dei Tokugawa, che portò all'esasperazione l'isolamento del Giappone e la rigida suddivisione in caste.
In un periodo in cui i potenti dominavano sulla povera gente con pugno di ferro, Kamui decide di cambiare vita ed abbandonare il clan Iga, che lo aveva allevato ed addestrato sin da quando era bambino facendolo diventare un killer professionista.
La fuga però lo fa diventare un nukenin (抜け忍?), cioè un ninja disertore, cosa che però non rientra nelle possibilità ammesse all'interno della legge spietata del mondo ninja. Per questo motivo il suo ex-clan lo condanna a morte ed inizia a perseguitarlo senza sosta, mandandogli contro i suoi migliori sicari (tra cui i suoi precedenti compagni). Kamui è costretto così a fuggire in continuazione, bandito dalla società, e ad utilizzare tutto il suo ingegno e le sue abilità per cercare di sopravvivere.
Nel corso della serie inizierà a soffrire di paranoia a causa del suo status di uomo perseguitato e bandito; inizia a credere che tutti lo vogliano uccidere e comincia a diffidare di ogni persona in cui si imbatte.
La storia è ambientata in un'atmosfera grigia e triste che viene a riflettere povertà, miseria e violenza di questo particolare periodo della storia del Giappone.
寛文年間の末、己の道を己の力で切り開かんと忍びの世界に入ったカムイ。だが、そこは理不尽な殺戮もいとわない、非情の掟に縛られた世界であった。真の自由に憧れて、抜け忍となるカムイ。しかしそれもまた、忍びの掟には決して許されざる行為だった。”変移抜刀霞斬り””飯綱落とし”の2大秘術を武器に、カムイは追撃する忍者たちをやむなく返り討ちにする。だが追手は次々に現れる。忍びの世界に背を向けたカムイに、安息の日はいつ訪れるのか！？
Kamui is a ninja from the Edo period who has decided to leave his clan. After doing so he is pursued relentlessly by the members of his former clan; who consider him to be a traitor and therefore wish to kill him. Kamui then wanders around Japan to escape from them by using his intelligence and great abilities to survive. In the course of the series Kamui begins to suffer from paranoia because of his status as a persecuted man. Kamui then started to believe that everybody wished to murder him and became distrusting of everyone he came across.
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