製薬会社のMR(医薬情報担当者)としてバリバリ働くキャリアウーマンの相原メイ(多部未華子)は､仕事は誰よりもできるのに､家事が全くできないアラサー独身女性｡そんなメイの28歳の誕生日の夜､彼女の散らかり放題の部屋に､突然見知らぬおじさんが現れた!その正体は､全ての家事を完璧にこなすスーパー家政夫･鴫野ナギサ(大森南朋)だ｡ひょんなことからナギサさんを家政夫として雇うことになってしまったメイだが､｢おじさんが家にいるなんて､絶対イヤ!｣と受け入れられない｡一方､仕事では､無敵のMRであるメイの前に､ライバル製薬会社のMR･田所優太(瀬戸康史)が出現!突如現れ､自分とは異なる手法で営業先の信頼を得ていく田所にメイは気が気ではなく､ライバル心と警戒心をむき出しにする｡しかも田所はライバルだというのに爽やかにメイに急接近し､メイは心までかき乱されることに･･･｡
相原メイ(多部未華子)が務める天保山製薬の新入社員･瀬川遙人(眞栄田郷敦)｡効率主義で保守的なイマドキの若者の遙人は､勤務初日から教育係のメイに叱られ､｢この仕事やっていけるかな･･･｣と落ち込んでいた｡そんな遙人の様子が気になり､先輩の天馬あかり(若月佑美)と堀江耕介(岡部大)は､遙人を行きつけの薬膳居酒屋に連れ出すことに｡そこで遙人は､取引先でスマホを使ってメモを取ったことをメイに叱られたことを話し､どこか腑に落ちない様子｡遙人を慰めようとするあかりと堀江だったが､そんなスマホをめぐり大事件が起きる!
家政夫のナギサさん(大森南朋)と手を繋いだまま眠ってしまったメイ(多部未華子)は､衝撃の事実にパニック状態に陥る｡さらに天敵の田所(瀬戸康史)が隣人であることが判明!ライバル会社のMRが隣の部屋に住んでいたとは･･･｡動揺が収まらない中､今度はメイの母･美登里(草刈民代)が家にやって来る｡家政夫の存在を母に知られたくないメイは､ナギサさんを隠すのに奮闘｡必死にごまかそうとする｡そんな中､メイは同僚の陶山薫(高橋メアリージュン)の計画で､田所と合コンすることに｡渋々参加するメイだったが､田所が急接近してきて･･･!?
天保山製薬のライバル会社・アーノルド製薬のMR・田所（瀬戸康史）と合コンがしたい陶山薫（高橋メアリージュン）。「合コンはMRになるために必要な“合同情報交換会”」と遙人（眞栄田郷敦）を言いくるめ、乗せられた遙人はアーノルド製薬との合コンをセッティングする。それを知った天馬（若月佑美）と堀江（岡部大）は、我こそは合コンの達人！と言わんばかりに、初心者の遙人に合コン必勝法を伝授しようとする。そして、行きつけの薬膳居酒屋で、店の看板娘・吉川かりん（夏子）を巻き込んだ合コンの予行練習が繰り広げられる！
メイ(多部未華子)とナギサさん(大森南朋)が一緒にいるところへ､予定より早くメイの母･美登里(草刈民代)がやって来た｡メイは､ナギサさんが家政夫で､美登里とは絶縁状態にある娘･唯(趣里)と同じ家事代行サービスで働いていること､そして自分が母に似て､家事全般が苦手であることを告白する｡ところが､美登里は｢メイは"やればできる子"｣と､またも呪いの言葉をかけ､メイも母の期待に応えたいと決意を新たにする｡ナギサさんに｢仕事と家事の両立を目指す!｣と宣言したメイは､翌朝から仕事同様､家事に奮闘!しかし､まったくうまくいかず､ストレスはたまる一方｡己の掃除･料理への適応力のなさに絶望するしかなかった｡そんな中､メイはライバル会社のMR･田所(瀬戸康史)から食事に誘われる｡肥後菊之助(宮尾俊太郎)への提言など､田所に恩があるメイは､少しずつ田所に心を開き始めるのだが…｡
薬膳居酒屋の看板娘・かりん（夏子）との会話の流れで、マッチングアプリを久しぶりに開いてみた遙人（眞栄田郷敦）。偶然、天馬（若月佑美）のアカウントを見つけてしまい、激しく動揺！ スマホを落としそうになり、その拍子に「LIKE」のボタンを押してしまう。一方の天馬は、遙人が会社の資料をシュレッダーに入れたまま起動ボタンを押し忘れていたことに気付き、「押してなかったよ！」と遙人に注意する。ところが遙人はそれを、マッチングアプリの「LIKE」ボタンのことだと勘違いし2人の会話はあらぬ方向へ。
意気揚々と玄関の扉を開けたメイ(多部未華子)は､目の前に田所(瀬戸康史)を発見｡ついに､田所に自分が隣に住んでいることがバレてしまう｡しかも田所は｢男性とお住まいなんですか?｣と屈託なくメイに一撃を...｡ナギサさん(大森南朋)を雇っていることを絶対に知られたくないメイは､それは父だと必死にごまかす｡そして2人が隣に住んでいることは｢ヒミツ｣にしようと提案｡メイと田所は2人だけの｢ヒミツ｣を共有をすることに…｡ある晩､メイの父･茂(光石研)がメイの部屋にやって来た｡美登里(草刈民代)からナギサさんの話を聞いていた茂は､ナギサさんに興味津々｡人懐っこくナギサに酒をすすめ､メイには決して語らなかったナギサのプライベートが明らかに!?一方､医師の肥後(宮尾俊太郎)はメイに猛アプローチ｡メイは誘いを断れず遥人(眞栄田郷敦)を伴い､懇親会という名のデートをすることに｡するとそこへ､田所と薫(高橋メアリージュン)がやって来た｡まさかのデートの鉢合わせに､メイは混乱!さらに肥後の行動で､事態は思わぬ方向へ…!?
医師の肥後（宮尾俊太郎）との慰労会に、相原メイ（多部未華子）と一緒に出席することになった遙人（眞栄田郷敦）。天馬（若月佑美）と堀江（岡部大）から、「肥後とメイの“キューピット”になれ」と言われる。指令通り、キューピッドになるべく張り切って準備をする遥人だが、どれも空回り。さらに、肥後とメイの恋が始まるかは自分にかかっているというプレッシャーを感じて弱気になり、仮病をつかって逃げ出せばいいと言い始める始末。「難しく考えず、二人の会話をアシストすればOK」と咲太郎（りんごちゃん）はアドバイスするが…。
ある夜､メイ(多部未華子)が帰宅すると､ナギサさん(大森南朋)から料理を教わる母･美登里(草刈民代)の姿が｡父･茂(光石研)の還暦パーティーで手料理を振る舞い､驚かせたいらしい｡これを機に､3年前に実家を飛び出したままの妹･唯(趣里)と美登里の仲を取り持ちたいメイは､ナギサさんに相談｡すっかりナギサさんに心を許しているメイは､自分もナギサさんについて知りたいと思うようになる｡一方､田所(瀬戸康史)は､メイのことを意識しながらも何かを隠している様子で…｡
天馬(若月佑美)に｢今夜忙しい?｣と聞かれた遙人(眞栄田郷敦)｡飲みに誘われているのだと気付かず､｢急ぎの案件があって｣とあっさり断ってしまう｡というのも､メイ(多部未華子)から家族の思い出を編集してまとめてほしいと頼まれていたのだ｡それを聞いた天馬は｢職場でやるようなことじゃない｣と､遙人を連れていつもの薬膳居酒屋へ｡飲みながら遙人の編集作業に口を出す天馬｡そして､酔いが回ってきた天馬は､遙人に悪がらみしだし｢力こぶ､見せて～｣と迫り､2人は思わぬ展開に向かっていく…｡
ナギサさん(大森南朋)が実は自分と同じMRだったことを知ったメイ(多部未華子)は､ナギサさんの過去にますます興味を抱く｡しかしナギサさんは私生活については一貫して秘密主義を貫き､謎のまま…あの手この手でナギサさんの私生活を暴こうと､ついには尾行を決行!すると､いつもとは違うナギサさんの表情に出くわす｡一方､メイのことが気になる田所(瀬戸康史)は､ナギサさんが本当にメイの父親なのかと疑心暗鬼になっていた...｡
酔って歩けなくなり､遙人(眞栄田郷敦)におんぶされて帰った天馬(若月佑美)｡それ以降､遙人のことが気になって仕方がない｡でも､遙人が気になっている相手はメイ(多部未華子)｡遙人がメイの情報をネット検索していると知った天馬は､つい自分も遙人のことを検索してしまい､｢私､キモ過ぎる｣と落ち込む始末で…｡そんな天馬にかりん(夏子)は､飲めば恋に落ちるお茶"アイシテマーウ"を勧める｡この効果で咲太郎(りんごちゃん)にも恋人ができたと聞き､天馬はあの手この手で遙人にも"アイシテマーウ"を飲ませようとするが…｡
メイ(多部未華子)の仕事先で､箸尾玲香(松本若菜)を見かけたナギサさん(大森南朋)は､それ以来料理の失敗が続くなど心ここにあらずな様子｡ナギサさんの緊急事態と感じたメイは､彼の自宅を訪ねることに｡するとナギサさんは､これまで秘密にしていた過去をメイに話し始める｡一方､メイと田所(瀬戸康史)は､互いのことを意識するあまり､ぎこちないやり取りを続けていた｡そんな2人を見た薫(高橋メアリージュン)は､あきれ顔｡あと一歩踏み出すきっかけをつかめない田所は､メイと煮え切らない関係を断つべく思わぬ行動に...｡
遙人(眞栄田郷敦)のSNSのチェックが日課になっている天馬(若月佑美)｡薬膳居酒屋で､遙人が自分の天敵と来店するのに遭遇して驚く｡その天敵とは､高校時代のクラスメイトでアーノルド製薬勤務の日比野亜希(川津明日香)｡高校時代､初めてできた天馬の彼氏を奪い取ったくせ者だ｡昔から強気な日比野は､天馬の恥ずかしいコスプレ写真を遙人に見せたり､"デスノート天馬"というあだ名のゆえんを暴露したりと天馬を挑発｡怒った天馬は､ゴルフのパターで日比野と対決することになるが､これが遙人の"ゼロ"だった競争心に火を付け…!?
メイ(多部未華子)とナギサさん(大森南朋)の親密な様子を目撃した田所(瀬戸康史)は､2人が親子ではないと確信｡ナギサさんに核心を突く問いを投げかける｡すると､ナギサさんは田所を伴い､メイの部屋へ...｡ナギサさんの表情から状況を察したメイも観念して､田所にこれまで隠し続けていたヒミツを告白することに｡そんな中､天保山製薬ではこれまで経験したことのない症例の問題が発生｡メイは田所に相談を持ち掛ける｡一方､ナギサさんは唯(趣里)から｢ナギサさんに本社への異動の話が出ている｣と聞かされ､思わず動揺してしまい...｡
遙人(眞栄田郷敦)の研修期間もついに今月いっぱいとなり､横浜支店を去る日が近付いていた｡遥人との別れに寂しさを抑えきれない天馬(若月佑美)｡そんな矢先､堀江(岡部大)から､遙人が誰かに愛の告白をしようとしていると聞かされてビックリ!遙人と相手の待ち合わせ場所の薬膳居酒屋へ向かう｡そこで天馬が見たのは､遙人と田所(瀬戸康史)の仲睦まじい姿｡遙人は田所に恋の悩みを相談し､田所は自分の経験を踏まえて遙人にアドバイスしていただけだったが､天馬は､遙人が田所に告白しようとしているのだと勘違いしてしまう!
ナギサさん(大森南朋)の家政夫としての契約が終了すると知ったメイ(多部未華子)は激しく動揺｡｢トライアルで私と結婚生活を送りませんか?｣とナギサさんに突然のプロポーズ!困惑しながらもその提案を受け入れたナギサさんとの4日間のトライアル結婚生活がスタートする｡そしてメイは､田所(瀬戸康史)ときちんと向き合うため､正直に自分の気持ちを打ち明けることに...｡一方その頃､天保山製薬では新病院設立に向けて､他社との情報戦が佳境を迎えていた｡駒木坂春夫(飯尾和樹)から､新病院の薬剤部長についての情報を掴んだメイたちは､早速接触を試みようとするも､その手前で大きくつまずく｡新病院の最重要人物､ジャギこと阪本先生(高木渉)を瀬川(眞栄田郷敦)の一言で怒らせてしまったのだ...｡解決すべく奔走するメイだったが､トライアル結婚生活でも大問題が発生!メイの前から突然､ナギサさんが姿を消してしまい...｡とっ散らかったメイの心と､ナギサさんとの関係は､果たしてどんな結末を迎えるのか!?
『私の家政夫ナギサさん』本編のスペシャルダイジェストに加え､メイ(多部未華子)とナギサさん(大森南朋)の新婚生活や､田所(瀬戸康史)ら登場人物のその後を描く特別編! 【ストーリー】 メイとナギサさんが結婚して1カ月が経ったある日｡慣れない新婚生活の中で､お互いに少しずつ溜まってきたうっぷんが､ついに爆発!!2人は初めての夫婦喧嘩をしてしまう…｡メイは薫(高橋メアリージュン)ら天保山製薬の面々に､ナギサさんはお隣さんである田所に話を聞いてもらうことに｡一方､相談を受けた田所や薫たちにも､さまざまな変化があって...?
特別編では本編のスペシャルダイジェストに加え、メイ（多部未華子）とナギサさん（大森南朋）の新婚生活や、田所（瀬戸康史）ら登場人物のその後が描かれる。
