Juana Inés es echada de la casa de sus tíos y enviada a la corte virreinal a probar suerte. Con apenas 16 años, logra el apoyo del virrey de Mancera, pero también el amor obsesivo de la virreina Leonor. Para ser la tutora de la hija de los virreyes, la joven es sometida a examen público ante las mentes más brillantes de la Nueva España que terminan por alabar su lucidez y erudición. El padre Antonio Núñez de Miranda, confesor de los virreyes, es exhibido por Juana Inés públicamente y en venganza, ordena una investigación sobre su origen.
El padre Núñez descubre que Juana Inés ha mentido al decir que es “hija legítima”, con el fin de entrar a la corte como dama de compañía de la virreina, situación que la pone en grave riesgo. Núñez la orilla a abandonar la corte. El clérigo abona el terreno para que Juana Inés ingrese a la orden de las Carmelitas Descalzas. Con engaños, consuma su plan de reducirla a monja de clausura, aunque ella se rebela ante una vida de sacrificios y ciega obediencia.
La virreina está desconsolada… Juana Inés recupera la salud, mientras que Núñez reprueba su salida del convento de las Carmelitas y la amaga para que regrese. Desesperada, Juana Inés solicita a la priora su ingreso a la orden de San Jerónimo y Núñez convence a Pedro de la Cadena de financiar la dote para que eso suceda.
Juana Inés se ordena monja jerónima. La regenta Mariana de Austria ordena al virrey Mancera el regreso a España. Leonor enloquece y muere. Llegan a la Nueva España Tomás Antonio de la Cerda y Aragón y su esposa María Luisa Manrique de Lara. El recién nombrado Arzobispo de México, Francisco de Aguiar y Seijas, desea conocer a Juana Inés, quien ha tenido el atrevimiento de escribir el Arco Triunfal de la Catedral Metropolitana para dar la bienvenida a los nuevos virreyes.
Juana Inés y la nueva virreina quedan flechadas. Una de las monjas de San Jerónimo es descubierta con un embarazo avanzado, por lo que el arzobispo Aguiar y Seijas endurece las medidas de encierro de las religiosas y fija su mirada en Juana Inés. Surge una relación amorosa y secreta entre ésta y la virreina. La priora María sospecha y obtiene unas cartas de amor entre ellas, mismas que entrega al padre Núñez, quien amenaza con hacerlas públicas. Juana Inés lo destituye como su confesor.
La virreina María Luisa notifica a Juana Inés su regreso a España, en acato a las disposiciones del rey, pero promete publicar sus textos en la península. El padre Núñez pide a Juana Inés la entrega de todos sus escritos, pues considera inapropiado que una esposa de Cristo los envíe a imprenta y vuelve su amenaza de hacer públicas sus cartas de amor. Algunas monjas de la congregación ayudan a Juana Inés a copiar las obras que Núñez pretende confiscar.
El arzobispo Aguiar y Seijas ordena averiguar posibles faltas de Juana Inés como religiosa. Mientras tanto, Inundación castálida es un éxito en España, desde donde María Luisa, Condesa de Paredes, intenta defenderla. El arzobispo obliga a Juana Inés a elegir entre ser una figura pública o esposa de Cristo; opta por lo segundo y entrega sus pertenencias y libros para las obras de caridad. Se compromete a no escribir más y dedicarse a sus labores como religiosa. A principios de 1695 se desata una epidemia en la ciudad de México y Juana Inés insiste en cuidar a sus hermanas moribundas. Se contagia y muere. Varios legajos entre sus pertenencias confirman que, en realidad, jamás dejó de escribir.