宝月楼花魁柴月卿发现两名太监赤身裸体相拥死在包厢池中，脸上还带着诡异微笑。穿越成顺天府头号败家子的现代法医柳川，为逃债闯入宝月楼，恰逢跟他有婚约的女捕头秋玥来查案。柳川毛遂自荐当仵作协助查案，运用现代法医知识精准判断死亡时间、提取关键痕迹，并发现其中一名死者并非太监之身。
秋玥和柳川一同潜入极乐宫，发现原来这里是供太监虐待女子的场所，而柴月卿竟然也被带出来作为取乐对象。二人大闹极乐宫，救下柴月卿 ，并将秦公公送去县衙治罪。可秦公公仗着受德妃宠信有恃无恐，秋玥的县令父亲只能放人，还阻止秋玥继续查案。而秦公公回去后审问失踪的阿秀，逼问“生根”的细节，兴奋地表示自己也要进行“生根”。
画卷作者王书生被发现死在家中多日，秋玥于是正式任命柳川为仵作进行勘验并协助自己。县令惧怕秦公公，又阻止秋玥和柳川继续调查，提刑顾正岩到达并接管案件，秋玥据理力争，柳川提出使用指纹查案并当场演示，让顾正岩惊讶于柳川的技艺，误认其与自己老师师出同门，变得极其恭敬。柳川分析指出王书生就是被宝月楼的两名死者乔公公和双公公所杀，并随后自杀，而这正是为揭露秦公公的罪行，所谓“生根”就是针对秦公公的杀招。阿秀在夜色中带领秦公公前往鬼医住处进行生根，秦公公表面承诺放过她，实则准备事成后下杀手……
秦公公在鬼医住处跪拜邪神像，进入幻境，暴露对金钱和女人的贪婪欲望，以及对所犯罪行的无所顾忌。柳川、秋玥及时赶到鬼医处，阻止了阿秀成为杀人犯，将昏迷的秦公公带到宝月楼诗会，让其自己把罪行公之于众，阿秀也当众讲述了事件来龙去脉。最终秦公公被收监问罪，柳川也应邀在诗会上留诗一首艳惊四座，还赢得柴月卿的倾慕。柳川找秋玥领赏时，神神叨叨的屠云梦出现，意味深长地说出“你不是柳川”，令柳川惊讶。
屠老爷死在小妾桑兰的床上，头颅也不翼而飞，而桑兰则成为一具干尸。 柳川和秋玥前来调查，柳川发现桑兰尸体已完全尸蜡化，死亡已久。 但屠家上下坚称是尸变杀人，阻挠调查。 柳川和秋玥分析现场后，推断屠老爷是在死后被人砍头，而凶手可能不止一人且仍在府中。
屠云梦解释，自己想学通灵术，所以要跟“让死人说话”的柳川双修。误会解除后，柳川和秋玥回到现场，柳川绘制出干尸的人脸复原图。 屠老太君带兵前来，训斥全家人并表达为子报仇的决心，因为房间里的祭祀物品，屠云梦被她认定其是害死屠老爷的凶手，进行毒打逼迫认罪。柳川及时出现阻止屠老太君，并拿出干尸的人脸复原图，屠家众人看到画像后，全部震惊……
柳川指出现场的干尸是伪造尸变，屠老太君对柳川的洞察力感到惊诧，却坚称画上就是桑兰，还胁迫全家人同一口径。柳川因此确定在场屠家人都参与了此事，但屠老太君蛮横拒绝释放屠云梦，直接命人动手，柳川几人只能暂时躲入祠堂，并发现香炉有移动痕迹，搬开香炉找到一条地下通道。外面的屠老太君命人放火要熏死几人，地窖里的猫受烟熏逃窜，三人跟随进入地窖深处，在这里，赫然矗立着十多具已经风化的女性干尸。
原来，这些干尸都是屠家几代人的典妻，因未产下男丁而遇害。屠云梦发疯般在干尸中寻找娘亲遗体，柳川推测屠云梦娘亲的遗体应该正是冒充桑兰尸变的那一具，这时伴随瘆人女声，一个身影在半空漂浮，地上是带血的刀和屠老爷的头颅。 柳川和屠云梦走出浓烟，揭示屠老爷之死因。得知桑兰在地窖自杀，屠老太君为掩盖真相还是坚决要杀屠云梦，屠家众人这时却集体认罪。屠老太君震怒，下令射杀柳川，屠家几人冲上前保护柳川，屠老太君彻底失控，下令全部杀死……
秋玥带着顾正岩及时赶到，顾正岩拿出圣旨，柳川因破获秦公公一案有功，御赐金刀，令屠老太君无法轻举妄动。 柳川为证明屠老爷并非被外力击打致死，而是死于自身疾病，提出对屠老爷尸体进行解剖。屠老太君还想阻止，但屠家大少爷以屠家唯一男丁为由同意解剖，使得屠老太君的权威受到挑战并崩溃。柳川解剖后，确认屠老爷死于脑脓肿，案件真相大白，屠老太君在祠堂放火，拥抱儿子的尸体死去。屠云梦变卖家产建立慈济会帮助贫苦女子，并赠送柳川其母遗物。 柳川在密室解剖真正的柳川的遗体，发现颅内有与屠老爷同样的脑脓肿，推测两人死亡有关联。而阎罗殿中，阎王又在生死簿上重新写下“柳川”二字。
坊间流传着当年药神抓“瘟童子”祛除瘟疫拯救百姓的传说，但如今药神庙牌匾却要被郡主舅舅换成五通神庙，还让仆役殴打阻止者，柳川等人制止时，赵清漪郡主出现，傲慢奚落众人。柳川来到郡主府，要见郡主舅舅，原来他之前已经发现郡主舅舅身体有异样。可由于赵清漪的纠缠，郡主舅舅已经离开去了商会，并突然发狂造成多人死伤，柳川赶到现场，怒斥赵清漪耽误时间，并指挥救助伤者，秋玥注意到墙角脚印，询问打更人，证实瘟童子再次作祟。 秋玥和柳川想从郡主舅舅身上查线索，却得知其已被国公夫人带走。曲三在家中对瘟童子模样的曲大有做法，墙上贴有郡主舅舅等人画像。 回府的郡主舅舅全身溃烂，再次发狂扑向国公夫人……
柳川和秋玥来找赵清漪，正当赵清漪无视二人警告时，国公夫人被变异的郡主舅舅追杀。柳川和秋玥救下国公夫人，但郡主舅舅抽搐死亡，七窍流出黑水和菌丝。柳川解剖发现了一种神秘病菌。通过屠云梦搜集来的关于瘟童子的资料，柳川发现当年曲三之子被选作瘟童子的记录。夜里，又一名与修庙有关的工头吊死，秋玥又在现场发现相同脚印。柳川和秋玥来到曲三家询问，曲三承认儿子是瘟童子，听到骷髅草反应激烈，将二人赶出。
国公夫人被感染，众大夫束手无策，柳川及时为国公夫人进行放血和切除腐肉的手术，成功缓解了病情，但要查到真凶和病毒配方才能彻底治愈。柳川和秋玥再次夜探曲三家，被一阵梆子声引入密室，发现瘟童子曲大有，但被其逃脱，而密室中有包括国公夫人等几名死者的画像，以及骷髅草的痕迹，二人柳川和秋玥意识到危险。果然，曲三潜入郡主府，在给国公夫人的水中下药，但被柳川和秋玥当场抓获。 曲三只能承认与“药神会”的恩怨，并掏出不明粉末……
十年前，药神会曾要带走天生药骨的曲大有，曲三拒绝后妻子被杀，儿子失踪两年才找到。听说曲大有逃走，曲三担心其会被利用再酿瘟疫。柳川决定与秋玥分头行动，柳川分析试剂，发现毒素和病毒是人为进化，研制初步解毒方案，秋玥分析现场线索，锁定嫌疑人。药神庙内，打更人正要对曲大有放血，柳川、秋玥、曲三赶到。柳川揭露打更人是凶手。另一边，阎罗殿，阎王用人试药，得知柳川发现骷髅草线索，开启新的阴谋……
谷氏在烈女崖神庙内忏悔后死于非命，嘉王委托柳川和秋玥调查，留下案卷，柳川看到烈女崖之前的死亡记录，联想骷髅草一事，决定前往。可烈女崖禁止男子入内，秋玥只能独自进入探查，归来后和柳川共同分析案情，推测凶手是烈女崖内的人，手段残忍，需要进入烈女崖进行指纹排查。秋玥找柴月倾将柳川化为女装，女装柳川成功骗过女团练的怀疑混入烈女崖，夜晚，窗外漂浮出一个没有四肢的黑影……
柳川追逐黑影未果，发现给婆婆谷氏烧纸的谷雨正被女团练欺凌，柳川出面阻止，送谷雨回住所。第二天，女团练也死在神庙，身旁散落着银票，死法与谷氏相似。女官称谷氏和女团练都是违背誓言遭了天谴，柳川继续暗查，让柴月卿帮忙分散注意吸引众人，最终在谷雨住所找到谷氏的账薄。晚上，柳川回到住所，柴月卿惆怅，感叹烈女崖女子生活煎熬。柳川安慰，并收集女子们的指纹进行对比，又在深夜和秋玥来到后山坟场，拿出谷氏的账簿对照烈女崖下葬情况发现异常，坟墓竟然是空的。
柳川和秋玥发现烈女崖年轻妇人的坟墓几乎都是空的，而凶手的指纹也没有比对到。秋玥向女官询问案情，女官透露自己即将告老还乡。柴月卿将这个消息散布出去后，当晚女官就在神庙中被幻觉困扰，女官惊恐求饶并承认罪行。柳川发现茶杯被下药，同时谷雨也意外暴毙的消息传来。 柴月卿悲痛欲绝，怒砸圣女像。其他女子受触动，纷纷点亮房间的灯打破宵禁的清规。 女官承认串通谷氏和团练制造假死贩卖女子的罪行。柴月卿为谷雨烧纸钱，惊骇地看到一个没有四肢的身体悬浮在黑暗中。柳川在神庙等待，柴月卿出现，神情异样。
柳川识破侏儒小花是凶手，利用高跷伪装成没有四肢的圣女作案。而小花这一切都是为了曾救过她却在来烈女崖后被贩卖最终惨死的银莲复仇。柴月卿质问小花为何杀谷雨，柳川解释谷雨只是服用了假死药，只为了她逃离此地。谷雨醒来，跟小花抱头痛哭，讲述了婆婆谷氏对她的虐待。最终柳川向秋玥谎称凶手畏罪跳崖，掩护了小花和谷雨。阎罗殿内，阎王开始在生死薄上书写名字，并准备推波助澜让柳川得到朝廷重用……
皇宫发生阎王生死簿索命的预兆，开始陆续有宫中之人暴毙，嘉王为此专程来找柳川。柳川入宫，查看尸体，发现尸体额头有朱砂印记。监正也呈上生死薄，表示凡名字在上面的人都有危险。 柳川检查发现朱砂是毒药，并通过解剖尸体确认毒药与骷髅草有关。嘉王认为是药神会余孽卷土重来，表示必须尽快查清真相。柳川跟着嘉王面见太后，一番奉迎赢得太后好感，继而说明生死薄与骷髅草有关，太后十分紧张，这时生死薄上又有人暴亡……
太后命柳川三天内研制出解药，并授予嘉王特权，暗示必要时可以牺牲生死薄上的人安定局面。嘉王第一时间让赵清漪给柳川送来药神会相关物品，帮助进行解药研发。但仍然有人继续死亡，顾正岩也因名字在生死薄上而恐慌，但被柳川激励重振精神。可监正突然抓走顾正岩，并表示奉命抓捕所有生死薄上的人，整个皇宫因此人心惶惶。夜晚，德妃在寝宫里见到阎王，二人早有合谋……
在太后宫里，秋玥强烈反对这种漠视人命的行为，柳川则提出自己需要顾正岩协助。太后虽然仍坚持为大局可以牺牲一切，但同意了柳川请求，此外还赐予秋玥令牌直接为自己做事，柳川也当众表白秋玥。监正趁看管之机欺压被看管人员，顾正岩阻止也遭到殴打。柳川和秋玥赶到，秋玥亮出太后令牌呵斥监正，要求释放顾正岩。 监正质疑令牌真伪，被柳川制服。太后到来，柳川要检查所有人进行解毒，太后刚同意，监正就被众人杀死，现场发现唆使众人杀人的符纸，人心已经大乱。
面对即将乱套的生死薄上众人，柳川与秋玥进行安抚，随即开始仔细检察，发现原来每个人都有不同程度骷髅草中毒迹象，急忙向太后报告，嘉王确认是药神会所为。柳川准备解药，太后却留下秋玥作为人质，威胁柳川若失败就杀秋玥。为不辜负秋玥的信任，柳川加紧研制出解药，然而深夜药方被偷。深夜，侍卫匆匆来报告太后，所有服药者都死了！太后和百官到场后。德妃父亲指控柳川下毒。柳川抓住德妃父亲的手，指出他手上有药方上的磷粉，暴露他偷走药方，就是幕后黑手“药神”，想通过控制生死来掌握权力。德妃父亲大惊失色，突然身亡，柳川检查发现他也中了骷髅草毒
嘉王出现，拿出证据诬陷柳川是药神会余党，并带来真正的柳川的尸体作证。太后震怒，将柳川关入天牢赐死。嘉王承认自己是杀死真正柳川的凶手，并利用骷髅草毒药进行人体试验，目的是找到能控制中毒者的解药。嘉王为逼柳川交出解药，用剑琴、屠云梦、柴月卿的性命威胁，柳川只能就范。嘉王得逞后要求柳川服毒自尽。柳川喝下毒药身亡，嘉王在生死簿上划掉他的名字。郡主赶到，为柳川的死悲痛，并将责任归咎于其他女子，请求杀死她们祭奠柳川……
柳川的灵堂上，声称要杀死众人的郡主却让众人带柳川离开。秋玥突然发现柳川未死，原来柳川提前注射了抗体。众人欣喜时，嘉王带兵前来，国公夫人牺牲自己，掩护柳川等人撤离。柳川推断阎罗殿就在宫中。一切果然也是德妃与嘉王密谋。皇宫地下的阎罗殿，被药物控制的人睁开红眼准备大开杀戒。柳川也根据中毒名单在皇宫地图上标记，最终锁定阎罗殿就在德妃寝宫下面。柳川和秋玥潜入皇宫，果然在德妃睡房寻找到机关进入了阎罗殿，却遭到包围……
皇帝来到大殿，见到德妃。赵清漪也在此时闯入，揭露德妃串通嘉王谋反。嘉王出现，宣读伪造的诏令，威胁赵清漪并询问柳川尸体下落。赵清漪透露柳川未死，已找到阎罗殿。嘉王大笑，认为柳川闯入阎罗殿有死无生。 柳川突然出现，柳川表示感谢嘉王打开暗道他才能抄近路及时赶来。赵清漪趁机挟持德妃，要嘉王认投降，德妃求救，但柳川指出嘉王为达目的可以牺牲任何人，包括德妃。大势已去的嘉王服剧毒自尽。皇帝感谢柳川救命大恩，太后也收柳川为干儿子。柳川和秋玥大婚，柴月卿、赵清漪、屠云梦也身穿喜服来抢亲。
