Als Agenten für verschiedene Seiten teilen sie eine Vergangenheit als Feinde. In ihrem neuen Undercover-Einsatz sollen sie nun zusammenarbeiten und sogar als verliebtes Ehepaar auftreten. „Mr. & Mrs. Smith“" müssen sich zusammen raufen und bei allem, was sie trennt, verbindet sie doch in jeder halsbrecherischen Situation eine gegenseitige Faszination. Denn, obwohl es so aussieht, als könnten sich die beiden auf den Tod nicht ausstehen, knistert es zwischen den beiden Hitzköpfen. Ihr gemeinsamer Chef ist der mysteriöse „Mr. Big“, der sie in jeder Folge mit einem neuen Auftrag versorgt.
A spy known only as Mr. Smith (Scott Bakula) works for a private security organization known as "The Factory". Using covert operatives and the latest technology they gather information on technology, science, and economics in an effort to protect corporate America from espionage. They are also hired out as private security or to help with covert operations like the recovery of stolen Stinger missiles. In the pilot, a rival named Mrs. Smith (Maria Bello) becomes entangled on a case with Mr. Smith. After losing her job when her mission fails, The Factory hires her and assigns them to work together. Though they often bicker, and know nothing about each other's personal lives, including real names, they make a good team.
Mr. et Mrs. Smith portent le même nom, mais ceci n'est qu'un pur hasard. En réalité, ces deux agents secrets ne se connaissent pas, jusqu'au jour où Monsieur Big décide de "les marier", afin de combiner leurs talents professionnels. Le seul problème est que Mr. et Mrs. Smith ne peuvent pas se supporter ! Ils ne leur restent plus qu'à essayer de découvrir le passé de chacun et de tenter d'aller au-delà de leurs conflits privés pour réussir leurs missions.
Dos espías son reclutados por una agencia de inteligencia. Se hacen pasar por una pareja de esposos el Sr. y la Sra. Smith cuando están en sus misiones.