Após a derrota do seu velho arqui-inimigo, Destruidor, as Tartarugas cresceram separadas como família. Esforçando-se para mantê-las unidas, o seu instrutor Splinter, começa a ficar preocupado quando estranhos acontecimentos surgem em Nova Iorque. O industrial tecnológico Maximillian J. Winters está a criar um exército de monstros históricos e apenas uma equipa de combate super-ninja pode pará-los - Leonardo, Michelangelo, Donatello e Raphael. Com a ajuda dos seus velhos aliados April O' Neil e Casey Jones, as Tartarugas estão prontas para voltar a enfrentar o misterioso Foot Clã, seguidores de Winters, na luta das suas vidas.
Three thousand years ago, warlord Yaotl enters a portal into a Parallel universe (fiction) and becomes immortal, but his four generals are turned to stone. The portal also releases 13 immortal monsters that destroy his army and his enemies.
Strani eventi scuotono New York, e c'è bisogno più che mai delle valorose tartarughe ninja; purtroppo Leonardo, Raffaello, Donatello e Michelangelo sono alle prese con problemi personali, si sentono persi e abbandonati. Saranno Leonardo e Splinter a sobbarcarsi l'onere di riportare l'armonia in famiglia per il bene di tutti.
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